GSK 反义寡核苷酸 Hibsago 日本获批：慢性乙肝"功能性治愈"迈出关键一步

全文概要
葛兰素史克（GSK）的反义寡核苷酸（ASO）疗法 Hibsago（bepirovirsen，贝普若韦生）在日本获批，成为日本首个获批用于实现慢性乙肝"功能性治愈"的方案，也是该药的全球首次获批。本文解读其作用机制、B-Well III 期数据，以及对临床"停药转阴"目标的现实意义。

1. 靶向病毒 RNA，唤醒被"麻痹"的免疫系统

慢性乙肝难以根治的根源在于肝细胞核内的 cccDNA，现有核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦）只能抑制病毒复制，无法清除这一"生产线"。bepirovirsen 的作用并非清除 cccDNA，而是通过靶向并降解乙肝病毒 RNA，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等病毒蛋白的生成，让长期被病毒蛋白"麻痹"的免疫系统重新识别并清除病毒。

该药采用每周一次皮下注射、共 24 周、随后停药观察的方案。获批适应证为既往接受至少 6 个月核苷（酸）类似物治疗、起始治疗时 HBsAg≤3000 IU/mL 且 HBV DNA<90 IU/mL 的成人患者。

2. B-Well III 期数据：抗原越低，获益越大

支持批准的 B-Well 两项 III 期研究合并数据显示，在基线 HBsAg≤3000 IU/mL 人群中，接受 6 个月 Hibsago 治疗后的功能性治愈应答率约为 19%（1220 人中 233 人达标），而安慰剂组 614 人中无人达到。"功能性治愈"被定义为停止全部治疗后 HBV DNA 和 HBsAg 持续至少 24 周检测不到。

数据呈现清晰的剂量-抗原分层：基线 HBsAg≤1000 IU/mL 亚组应答率升至 26%，且多项亚组分析显示抗原水平越低、治愈率越高。这提示临床可优先筛选低 HBsAg 的患者。

3. 对临床实践的启示与边界

对肝病科医生而言，bepirovirsen 的意义在于首次为"停药后转阴"提供了可操作的治疗路径，但需明确三点：其一，它建立在核苷类药物已压稳病毒的基础上，不能替代现有抗病毒治疗；其二，19% 的整体治愈率意味着并非人人有效，需结合 HBsAg 水平精准选择；其三，停药后需严格监测，警惕病毒反弹。该药在美国已获突破性疗法、优先审评认定，中国也已纳入突破性治疗药物和优先审评程序，后续进展值得关注。

来源：GSK 官方公告、药明康德、医药魔方相关报道

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