纪念斯隆凯特琳团队《Cell》：线粒体 ATP 经染色质重塑驱动 T 细胞效应分化

全文概要
纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）Craig B. Thompson 院士团队在《Cell》发表题为"Mitochondrial ATP promotes T cell differentiation through chromatin accessibility"的研究，揭示了线粒体能量代谢如何"远程"调控 T 细胞命运与抗肿瘤功能的关键机制。研究发现，小分子 D-α-羟基丁酸（DAHB）能够推动活化 CD8+ T 细胞由糖酵解供能转向依赖脂肪酸氧化的线粒体氧化磷酸化，并通过磷酸肌酸（PCr）能量储备支持 ATP 依赖的 BAF 染色质重塑，使效应基因位点保持开放，从而增强 T 细胞效应分化与抗肿瘤活性。

1. 回答一个长期悬而未决的问题

CD8+ T 细胞受抗原刺激后需快速增殖并分化为产生 IFN-γ、穿孔素、颗粒酶等效应分子的细胞毒性 T 细胞，这一过程需要大量能量与生物合成原料。已有研究显示，线粒体氧化磷酸化对维持 T 细胞效应功能十分重要，且线粒体功能受损是慢性抗原刺激与肿瘤微环境中 T 细胞耗竭的重要特征。但"线粒体产生更多 ATP 之后，究竟如何改变 T 细胞的分化与基因表达"一直未被阐明。本研究将目光投向染色质重塑，为能量代谢与表观遗传调控之间架起了桥梁。

2. DAHB 的代谢-表观双重作用

团队此前发现 D-乳酸可在不被氧化利用的情况下促进线粒体电子传递链活性。鉴于 DAHB 是与 D-乳酸结构相近的 D-α-羟基酸，研究人员测试了其对活化 CD8+ T 细胞的影响，发现 DAHB 能显著提高穿孔素与 IFN-γ 的表达，RNA-seq 与蛋白质组学进一步显示多种细胞因子、趋化因子和细胞毒性分子均被上调。经 DAHB 预处理的 T 细胞对表达 OVA 的肿瘤细胞杀伤能力明显增强。机制上，DAHB 促进 T 细胞由糖酵解向线粒体氧化磷酸化转变，增加 PCr 能量储备，PCr 系统再支持 ATP 依赖的 BAF 染色质重塑，使效应基因位点保持开放。

3. 对肿瘤免疫治疗与代谢干预的启示

该研究的意义在于：它表明线粒体能量代谢不仅为细胞功能"供能"，还通过染色质层面直接决定基因表达程序与细胞命运，为理解 T 细胞代谢-命运耦合提供了新范式。从转化角度看，靶向 T 细胞的能量代谢通路（如 DAHB 这类代谢调节分子）有望成为一种增强抗肿瘤免疫的策略，为实体瘤免疫治疗中的 T 细胞耗竭难题提供新的干预思路。

来源：《Cell》期刊、BioArt 等学术媒体报道

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