什么是铁死亡？

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，可用于抑制肿瘤生长。

WMK-1 和 WMK-2 的作用机制是什么？

它们是线粒体靶向四氧杂环化合物，可直接启动脂质过氧化并诱导铁死亡。

MILPO 相比传统铁死亡诱导策略有什么优势？

MILPO 不依赖 GPX4、FSP1 等蛋白靶点，可减少脱靶效应并降低耐药逃逸风险。

西湖大学团队《Cell》：新型线粒体铁死亡诱导剂抑制肿瘤生长

作者：解螺旋资讯组

2026-10-16｜原创

全文概要
西湖大学邹贻龙团队与杨丹团队合作，在《Cell》发表题为"Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression"的研究论文，开发出全新的体内铁死亡诱导策略。团队绕开传统的靶向抗铁死亡蛋白 GPX4、FSP1 的路径，提出"脂质过氧化代谢启动剂"（MILPO）概念，并设计出两款四氧杂环化合物 WMK-1 与 WMK-2，作为第一代线粒体靶向 MILPO，可绕过细胞铁死亡防御机制，触发一种独特的"线粒体铁死亡"亚通路，在多种体内模型中展现出显著的抗肿瘤活性。

西湖大学邹贻龙团队与杨丹团队合作，在《Cell》发表题为"Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression"的研究论文，开发出全新的体内铁死亡诱导策略。团队绕开传统的靶向抗铁死亡蛋白 GPX4、FSP1 的路径，提出"脂质过氧化代谢启动剂"（MILPO）概念，并设计出两款四氧杂环化合物 WMK-1 与 WMK-2，作为第一代线粒体靶向 MILPO，可绕过细胞铁死亡防御机制，触发一种独特的"线粒体铁死亡"亚通路，在多种体内模型中展现出显著的抗肿瘤活性。

1. 铁死亡诱导的"概念性缺陷"

铁死亡是由脂质过氧化驱动、可传播的细胞死亡方式，被视为清除癌细胞的有效潜在策略。但目前体内诱导铁死亡的工具严重匮乏。传统思路是通过靶向 GPX4、System Xc- 等关键抗死亡蛋白来诱导，然而这些蛋白在多种组织中广泛表达、缺乏肿瘤特异性，全身性抑制 GPX4 还存在毒性与干扰抗肿瘤免疫等问题。此外，多不饱和脂肪酸脂质组的可塑性可能导致铁死亡逃逸。这些限制催生了"绕过蛋白靶点、直接启动脂质过氧化"的新思路。

2. MILPO：直接启动脂质过氧化

研究团队另辟蹊径，不再靶向"保护细胞免于铁死亡"的蛋白，而是直接引入脂质过氧化代谢启动剂。WMK-1、WMK-2 这两款线粒体靶向的四氧杂环化合物，能够主动启动脂质过氧化、驱动铁死亡。其关键优势在于绕开了传统靶点可能存在的脱靶效应与耐药逃逸问题，并展现出一种不同于经典铁死亡的"线粒体铁死亡"亚通路特征。

3. 从原理验证走向转化前景

在多种体内模型中，WMK-1/WMK-2 均表现出显著的生物可利用性抗肿瘤活性，验证了 MILPO 策略的可行性。这一成果为铁死亡诱导剂的开发开辟了新方向，也为"如何在不依赖蛋白靶点的情况下有效清除肿瘤细胞"提供了范式。后续若能进一步优化其成药性与安全性，线粒体靶向 MILPO 有望成为肿瘤治疗中的一类新型武器。