Nature三连发TenK10K单细胞图谱解析遗传变异与疾病

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《自然》（Nature）同日发表 TenK10K 项目的三项研究，依托近 2000 名参与者、超 900 万个免疫细胞的单细胞测序，系统解析了遗传变异如何通过基因表达、串联重复序列与染色质可及性层层传递并最终导致疾病，识别出近 1500 个与疾病相关的基因，为自身免疫病、神经退行性疾病和癌症的精准医学开辟新路径。

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1. 从"读取序列"到"看清调控链"的关键跨越

过去三十余年，读取特定 DNA 序列已越来越容易，但拿到序列只是第一步——在 DNA 与疾病之间，还隔着复杂的调控机制：哪些遗传变异真正影响健康？它们在哪类细胞中发挥作用？又通过怎样的路径最终导致疾病？

TenK10K 项目正是为回答这些问题而设。研究团队对近 2000 名参与者进行测序，并利用单细胞技术检测了超过 900 万个免疫细胞的基因活性，将数千万个遗传变异定位到特定细胞类型，识别出近 1500 个可能与疾病相关的基因。项目由澳大利亚加文医学研究所（Garvan Institute）联合默多克儿童研究所、新南威尔士大学等机构共同推进，是迄今该领域最大规模的数据集。

2. 第一项研究：细胞类型特异性的基因表达效应

第一项研究聚焦常见与罕见遗传变异如何影响特定免疫细胞类型中的基因活性。团队重点分析 2.1 万个基因，发现了超过 18 万种由常见和罕见变异引起的基因表达效应，其中近 5000 个基因在此前规模最大的全血研究中从未被发现与变异相关。

将这些发现与 16 种疾病（含癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病）的遗传研究比对后，共有 893 个基因与疾病或血液特征相关。一个典型例子是：某个增加 OSM 基因表达的遗传变异，仅在自然杀伤细胞中发挥作用，同时提高炎症性肠病的患病风险——这种细胞类型特异性的分析，揭示了以往全血研究无法触及的致病路径。

3. 第二、三项研究：串联重复与染色质调控

第二项研究将目光投向长期被忽视的串联重复序列。这类重复 DNA 片段占据的基因组空间甚至超过所有蛋白质编码基因，但因技术限制此前难以精确分析。团队发现了超过 6.9 万个与基因表达变化相关的串联重复序列变异，其中 200 多个基因所含的重复 DNA 序列可能有助于解释与免疫和血液特征相关的遗传联系，从而揭示出治疗多种疾病的潜在新靶点。

第三项研究则进一步探索染色质可及性这一调控层面。通过在同一细胞核中同时测量染色质开放状态与 RNA 表达，团队建立了高分辨率的免疫细胞遗传调控图谱，揭示非编码遗传变异往往首先作用于染色质，再决定其效应是否传递到基因表达。

来源：《自然》（Nature）TenK10K 项目三篇论文及加文医学研究所、新华网等报道

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