诺奖得主 David Baker 团队推出 RFdiffusion3，AI 首次实现"原子级"蛋白质与核酸设计

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2026 年 10 月 15 日，2024 年诺贝尔化学奖得主、美国华盛顿大学教授 David Baker 团队在《科学》（Science）期刊发表题为"Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3"的研究论文，正式推出新一代生成式 AI 系统 RFdiffusion3（RFD3）。该系统首次将蛋白质与核酸的设计精度推进到"原子级"——科学家可直接指定参与化学反应的原子位置、并要求特定原子间形成氢键，从而更精细地控制酶活性位点等功能结构。在计算测试中，RFD3 在 41 个酶活性位点基准中有 37 个优于前代 RFdiffusion2，生成结构速度约为后者 10 倍；并通过湿实验成功从头设计出磷酸三酯酶与靶向转甲状腺素蛋白的锌蛋白酶。本文解读这项技术突破及其对医药研发的深远意义。

1. 从"氨基酸级"到"原子级"：蛋白质设计的精度跃迁

此前主流的 AI 蛋白质设计方法大多从"氨基酸"层面入手：氨基酸是搭建蛋白质的基本积木，AI 先设计积木的排列，再预测它们如何折叠成特定形状。这一分辨率足以塑造蛋白质整体结构、调控蛋白间相互作用，但当目标是设计能完成特定化学反应的"酶"时，仅有整体形状远远不够。

酶需要依赖特定位置的原子与目标分子发生作用，原子之间的距离、角度以及化学基团的排列都必须足够精确——一个有效酶与失败酶设计的差别，往往只取决于几个原子的精确位置。RFD3 的关键突破正在于此：它通过"自由原子扩散"（free atom diffusion），允许科学家设定设计条件，指定参与反应的原子及其位置，甚至要求分子中特定原子之间形成氢键。这让研究者得以更直接地掌控蛋白质内部的精细结构，也为设计蛋白质与小分子、核酸、金属离子等非蛋白分子之间的精确相互作用打开了大门。

2. 实验验证：成功设计磷酸三酯酶与靶向转甲状腺素蛋白的锌蛋白酶

技术是否可靠，最终要靠湿实验检验。团队利用 RFD3 设计出一款能够分解对氧磷（一种有毒有机磷化合物）的磷酸三酯酶，其活性位点包含一个与两个金属离子配位的氨基甲酰化赖氨酸残基；同时还设计出一款特异性识别转甲状腺素蛋白（与淀粉样变性疾病相关）的锌蛋白酶。两者均在实验中完成了预期的化学反应。

值得注意的是，团队在零样本训练的 96 个构建体设计方案中即获得了具有活性的催化功能，验证了 RFD3 从原子层面直接"搭出"复杂活性位点的能力。此外，RFD3 的设计范围不止于蛋白质，还延伸至 RNA 等核酸分子，有望帮助科学家开发具有特定功能的 RNA 分子，并探索新型生物传感器与生物分子工具。

3. 对酶设计、RNA 工具与医药研发的深远意义

这项工作的价值在于，它把"生成式 AI 设计生物大分子"的能力从"序列/整体结构"细化到"真正执行功能的原子层面"。对医药研发而言，这意味着：

其一，酶工程将更精准——针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性等由异常折叠蛋白积聚引起的疾病，未来或可设计出定点切割致病蛋白的蛋白酶，为"影响遗传病进程"提供工具；其二，RNA 设计能力的拓展，将催生更精确的 RNA 药物、传感器与基因调控元件；其三，原子级活性位点设计有望加速功能酶、催化抗体等生物药与工业酶的从头开发。

当然，正如团队所指出的，当前工具在"结构"上表现优异，但在"催化活性"的精细调控上仍有局限——AI 能精确摆放原子，却尚不能随心所欲地指定任意催化活性，许多设计仍缺乏天然酶进化出的微妙细节。但从"氨基酸级"到"原子级"，RFD3 无疑标志着工程化生物分子的一次关键跨越。

来源：《科学》（Science）期刊论文及科学网、科技日报等报道

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