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美国斯坦福大学 Theodore L. Roth 团队在《细胞》（Cell）发表研究，开发了一种名为"结构域工程化合成与重组"（DESynR）的进化引导方法，通过重组天然转录因子的结构域来设计合成转录因子。其中 DESynR AP-1 转录因子能诱导 T 细胞发生广泛的转录和表观遗传重编程，显著增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤能力。

美国斯坦福大学 Theodore L. Roth 团队在《细胞》（Cell）发表研究，开发了一种名为"结构域工程化合成与重组"（DESynR）的进化引导方法，通过重组天然转录因子的结构域来设计合成转录因子。其中 DESynR AP-1 转录因子能诱导 T 细胞发生广泛的转录和表观遗传重编程，显著增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤能力。

1. 从结构域进化规律出发的设计思路

人类蛋白编码基因通过祖先基因的结构域重排进化而来。研究团队据此开发了一套可规模化、基于进化规律指导的方法，利用同一蛋白家族内的各个结构域组装全新基因，并将其命名为 DESynR 基因。这一思路跳出了传统"改造单个已知转录因子"的框架，转而系统性地从结构域层面探索全新的调控组合。

2. DESynR AP-1 驱动 T 细胞深度重编程

研究显示，DESynR 构建的合成 AP-1 转录因子能够诱导 T 细胞发生广泛的转录和表观遗传重编程。这种深层重编程可重塑 T 细胞的效应功能与持久性，从而在实体瘤等复杂微环境中提升抗肿瘤活性。相比仅依赖单一基因编辑的策略，结构域级的设计为调控 T 细胞命运提供了更高维度的可操作空间。

3. 对细胞治疗与合成生物学的意义

CAR-T 疗法在血液肿瘤中已取得突破，但在实体瘤与长期持久性方面仍面临挑战。DESynR 方法为下一代工程化 T 细胞提供了新的设计工具，有望通过转录层面的系统优化增强 CAR-T 的抗肿瘤效能。同时，这一进化引导的结构域重组策略也为更广泛的合成生物学与基因工程应用开辟了新的路径。

来源：《细胞》（Cell）；科学网

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