牛津大学"分子电影"揭示青霉素β-内酰胺环形成机制

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英国牛津大学等机构的科学家利用超快X射线自由电子激光技术，为青霉素的合成过程拍摄了一段"分子电影"，首次实时捕捉到β-内酰胺环这一关键结构形成过程中的极不稳定中间体，破解了困扰科学界40多年的反应机理难题。相关成果发表于最新一期《自然·催化》（Nature Catalysis）杂志，为新型抗生素研发提供了重要参考。

1. 用X射线激光逐帧还原合成过程

青霉素自20世纪40年代初进入临床，其杀菌作用依赖一种特殊的化学结构——β-内酰胺环。这种高张力的环状结构能够干扰细菌细胞壁的合成，最终导致细菌死亡。然而数十年来，科学家始终未能完全弄清这一结构的形成过程，原因在于合成过程中会出现存在时间极短、极不稳定的中间产物，传统技术难以直接捕捉。

研究团队利用超快X射线自由电子激光，实时观察了异青霉素N合成酶（IPNS）催化青霉素合成的过程。他们将含酶微晶的微小液滴沉积在移动带上，送入充氧腔室启动反应，通过精确控制带速调节晶体反应时间，并用超快X射线脉冲记录不同时间点的结构。整合数千张图像后，团队逐帧重建出青霉素生物合成过程的"分子电影"。

2. 捕捉关键中间体，揭示水分子作用

团队观测到多个关键反应中间体，包括一种在β-内酰胺环形成前出现的硫代醛中间体，以及一种已经形成β-内酰胺环、但尚未形成完整青霉素结构的中间体。这些中间体的成功捕捉，直接回答了β-内酰胺环如何闭合这一核心问题。

研究还发现，酶内部的水分子在引导反应中发挥重要作用，酶自身结构的细微变化也会影响反应进程。这表明酶的结构变化与内部化学反应相互配合，共同精确控制青霉素分子的形成。

3. 对新型抗生素研发的意义

抗生素耐药是全球公共卫生的重大威胁，理解青霉素这一经典抗生素的生物合成机制，有望为酶工程改造、催化剂设计及新型β-内酰胺类或相关骨架抗生素的研发提供原理性指导。该研究展示了超快X射线技术在酶催化机理研究中的强大能力，也为解析其他重要天然产物的生物合成路径提供了方法学范式。

对感染科与药学研究工作者而言，这一基础突破虽不直接改变临床用药，但其揭示的酶催化规律，为下一代抗感染药物的理性设计提供了分子层面的抓手。

来源：《自然·催化》（Nature Catalysis）、牛津大学、科技日报、科学网

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