劲方医药口服 KRAS G12D 抑制剂 GFH375 I 期登 Nature Medicine，胰腺癌与肺癌双线推进

全文概要
9 月 16 日，劲方医药宣布其口服 KRAS G12D 抑制剂 GFH375 治疗晚期实体瘤的 I 期临床研究成果发表于《自然·医学》（Nature Medicine）。研究显示，GFH375 在 100–900 mg 日剂量的多剂量水平下，对经多线治疗的胰腺癌、非小细胞肺癌等患者展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性与可控安全性，成为全球进展最快的口服 KRAS G12D 抑制剂之一。

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1. 机制：非共价结合，同时抑制 KRAS G12D 的 ON 与 OFF 状态

GFH375 是一款口服、高活性、高选择性的小分子 KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价方式结合 KRAS G12D 蛋白，抑制其与下游效应蛋白的结合，从而破坏 KRAS G12D 对下游通路的持续活化，高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示其单药抑瘤效应随剂量与给药周期增加而提升，且在激酶选择性与安全性靶点测试中表现出低脱靶风险。

2. I 期数据：明确推荐剂量与初步疗效信号

这项多中心、开放标签 I 期试验于 2024 年 7 月实现首例给药，共入组 70 余例经治 KRAS G12D 突变晚期实体瘤患者，最终确定国内 II 期推荐剂量（RP2D）为 600 mg 日一次。药代动力学分析显示，GFH375 口服后迅速吸收，600 mg 稳态谷浓度约为肿瘤细胞中 90% 以上靶点抑制所需水平的 3 倍。在 2026 年世界肺癌大会（WCLC）公布的最新 II 期 NSCLC 数据中，71 例可评估患者的客观缓解率（ORR）达 59.2%、确认缓解率 52.1%、疾病控制率 93%，既往未接受紫杉类药物治疗者的中位 PFS 达 9.6 个月，12 个月总生存率达 77%。

3. 双注册 III 期推进，剑指 KRAS G12D 这一"不可成药"靶点

GFH375 目前已进入两项注册性 III 期研究——“麒麟-翼 01”（全球首个口服 KRAS G12D 抑制剂治疗转移性胰腺癌）与"麒麟-飞 01"（经治 NSCLC），并在国内率先获得 KRAS G12D 突变胰腺癌与 NSCLC 的单药突破性疗法认定。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌与肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型之一，长期被视为"不可成药"，口服小分子抑制剂的突破有望为这一庞大患者群体带来全新治疗选择。

来源：《自然·医学》（Nature Medicine）、劲方医药

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