厦门大学团队Cell首次锁定铜死亡执行蛋白MYH9

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9 月 15 日据科技日报报道，厦门大学生命科学学院吴乔教授团队首次鉴定出肌球蛋白重链 9（MYH9）为铜死亡的执行蛋白，并以此为靶标筛选出首个非铜离子载体类铜死亡诱导剂 HThPA，为逆转肿瘤耐药、治疗铜过载相关疾病开辟全新思路。相关成果于 9 月 14 日发表在国际学术期刊《细胞》（Cell）。

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1. 铜死亡：从命名到"执行蛋白"之争

铜是人体必需微量元素，参与线粒体呼吸代谢；一旦细胞内游离铜超过生理阈值，细胞便会走向死亡。2022 年，"铜死亡"作为一种细胞死亡方式被正式命名，但铜死亡是否由特定执行蛋白驱动、胞内游离铜如何被精确调控，学界尚无定论。吴乔团队通过两条并行筛选策略鉴定出 MYH9，证实铜离子可直接结合并诱导 MYH9 多聚化，且多聚强度与铜离子水平正相关；敲除 MYH9 可抑制铜死亡，MYH9 多聚在时间和剂量上均早于细胞死亡。

2. 关键证据链：光遗传学证明 MYH9 多聚足以触发铜死亡

更具决定性的证据来自光遗传学实验：在铜离子缺乏的情况下，仅诱导 MYH9 多聚即可触发完整的铜死亡表型，证明 MYH9 多聚是铜死亡的充分条件。这一发现首次把铜死亡从"现象"落实到"可操控的执行蛋白"层面。研究还揭示了铜离子角色的转变——它不再只是需要被排出的"毒物"，而是可以被精准调动的"信号"。

3. 转化前景："调动内源铜"的抗肿瘤新路径

既往基于铜死亡的抗肿瘤研究多依赖铜离子载体向细胞"灌注外源铜"，但疗效受限于外源铜剂量，且全身铜累积易造成其他器官损伤。吴乔团队在排除外源铜干扰的前提下，设计了筛选 MYH9 依赖性细胞死亡诱导剂的实验体系，从 1163 个小分子中筛出首个非铜离子载体类诱导剂 HThPA——它通过激活内源游离铜诱导 MYH9 多聚与铜死亡。鉴于肿瘤细胞、尤其是耐药肿瘤普遍含有更高铜水平，这一策略有望开辟毒副作用更小的"调动内源铜"抗肿瘤新路径。

来源：科技日报、《细胞》（Cell）

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