Nature人类功能性蛋白质组远超DNA预测数千种蛋白变体被发现

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9 月 14 日《Nature》发表的一项研究，整合核糖体足迹分析、大规模质谱与高通量细胞功能筛选，发现人类细胞中存在数千种由选择性翻译起始、可变剪接及非遗传过程产生的蛋白变体，其中相当一部分具有与经典蛋白不同的细胞功能。研究提示，仅依赖基因组序列无法完整描绘细胞的"功能性蛋白质组"。

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1. 从"基因组决定论"到"功能蛋白质组"

长期以来，蛋白质的序列被认为主要由基因序列决定。但这项研究通过核糖体足迹分析绘制翻译事件、大规模质谱鉴定肽段、靶向蛋白质组学验证，再结合多重高通量细胞功能实验，系统检测并测试了非经典蛋白变体，发现人类细胞产生的功能性蛋白种类远超基因序列本身所能预测的范围。

2. 蛋白变体的三大来源

研究鉴定出的蛋白变体主要来自三条途径：选择性翻译起始、改变开放阅读框的可变剪接，以及翻译后/蛋白水解等非遗传过程。团队先确认序列确实被翻译（核糖体足迹），再用质谱确认肽段存在，最后通过细胞功能实验评估其生物学效应，确保检测到的变体不是测序或测量假象，而是真正具有功能的多肽。

3. 对药物研发与诊断的启示

对医学科研与药物开发而言，这一发现意味着靶点发现与基因功能研究需要整合翻译组与蛋白质组数据，否则可能漏掉变体特异性的功能；某些蛋白异构体或非遗传变体可能成为新的药物靶点，也可能是不良反应的来源。对诊断而言，仅针对单一经典蛋白序列设计的检测（如抗体检测）在患者样本中若存在变体，其敏感性与特异性可能受到影响。

来源：《Nature》

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