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全文概要
9 月 7 日，清华大学江鹏教授团队联合中国医科大学王振宁教授、华中科技大学贺晓静教授与湖北工业大学唐景峰教授，在《自然·代谢》（Nature Metabolism）发表研究论文，揭示了 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中一条此前未被阐明的代谢通路：BCR-ABL 等异常酪氨酸激酶通过磷酸化 ASS1（精氨基琥珀酸合成酶 1）的 Y282 位点增强其酶活，其产物精氨基琥珀酸作为直接配体变构激活 NT5C2 酶，从而维持白血病细胞的嘌呤核苷池、促进增殖与播散。这一发现为血液恶性肿瘤的代谢靶向治疗提供了全新思路。
1. 尿素循环酶 ASS1 在白血病中的「双重身份」
肿瘤细胞的快速增殖依赖代谢重编程。研究团队对临床 B-ALL 样本进行代谢组学分析后发现，白血病细胞中的精氨基琥珀酸与精氨酸含量异常升高，而瓜氨酸水平相应降低。这些细胞几乎不表达尿素循环上游酶 CPS1 和 OTC，但 ASS1 的蛋白水平并无明显变化，提示 ASS1 活性可能受到翻译后修饰的调控。
通过免疫沉淀与质谱分析，研究团队证实 BCR-ABL 酪氨酸激酶能够直接结合 ASS1 并磷酸化其第 282 位酪氨酸残基，这一磷酸化改变了 ASS1 活性中心的构象，增强了酶与底物瓜氨酸的亲和力与催化效率。后续筛选表明，ALK、JAK2、FGFR、PDGFR 等多种与血液肿瘤相关的异常酪氨酸激酶均能磷酸化 ASS1 的 Y282 位点，提示这是多种酪氨酸激酶驱动型血液恶性肿瘤共有的代谢调控节点。
2. 精氨基琥珀酸如何「变构激活」NT5C2
在明确 ASS1 的激活机制后，团队进一步探索其产物精氨基琥珀酸的下游功能。通过构建 ASS1 敲除细胞与磷酸化失活突变体 Y282F，研究发现 ASS1 活性对于维持白血病细胞增殖和系统性播散至关重要。
代谢组学显示，ASS1 缺失或 Y282F 突变会显著降低肌苷、腺苷和鸟苷等嘌呤核苷水平，但上游单核苷酸（AMP、IMP）含量不受影响，将调控环节定位于「核苷酸向核苷转化」的步骤。利用表面等离子体共振与分子对接，研究者证实精氨基琥珀酸作为直接配体与胞质 5’-核苷酸酶 II（NT5C2）结合，稳定其效应口袋的关键 α 螺旋，变构激活该酶的核苷酸水解活性。定点突变实验进一步揭示了一个两步激活模型，激活后的 NT5C2 催化单核苷酸去磷酸化生成可被细胞转运的核苷，直接维持胞内嘌呤核苷池。
3. 潜在治疗价值与科研启示
这项研究把「癌基因驱动的信号通路」与「核苷代谢重编程」通过 ASS1-NT5C2 这一轴线串联起来，解释了一个长期悬而未决的问题：血液肿瘤如何在不依赖完整尿素循环的情况下，仍能高效利用 ASS1 产物支持增殖。对医学科研人员而言，其方法论启示同样突出——从临床样本代谢组学出发，层层递进到翻译后修饰、酶活性与变构调控，形成了一条完整的机制证据链。
从转化角度看，ASS1 的 Y282 磷酸化位点与 NT5C2 的变构激活界面，均可能成为新的可成药靶点，为 B-ALL 及其他酪氨酸激酶驱动型血液肿瘤的代谢联合治疗策略提供理论支撑。该工作也再次表明，代谢重编程是肿瘤治疗中值得深耕的方向。
来源：Nature Metabolism、BioArtMED
声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。
- 1. 尿素循环酶 ASS1 在白血病中的「双重身份」
- 2. 精氨基琥珀酸如何「变构激活」NT5C2
- 3. 潜在治疗价值与科研启示
