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韩国基础科学研究院（IBS）血管研究中心郑元锡（Won-Suk Chung）团队联合 KAIST，在《自然》（Nature）上发表研究，锁定加速阿尔茨海默病病理级联的核心调控基因 ERBB4，并首次提出"早期反应性兴奋性神经元（ERENs）"概念。研究显示，选择性敲除兴奋性神经元中的 ERBB4 后，小鼠异常神经兴奋下降、突触丢失与胶质炎症缓解，Aβ 斑块面积与数量减少约一半，记忆与空间认知显著改善。对 446 例人脑组织的分析进一步印证：AD 患者兴奋性神经元 ERBB4 表达显著升高，且与斑块堆积、认知下降程度正相关。

2026年8月26日资讯，韩国基础科学研究院（IBS）血管研究中心郑元锡（Won-Suk Chung）团队联合 KAIST，在《自然》（Nature）上发表研究，锁定加速阿尔茨海默病病理级联的核心调控基因 ERBB4，并首次提出"早期反应性兴奋性神经元（ERENs）"概念。研究显示，选择性敲除兴奋性神经元中的 ERBB4 后，小鼠异常神经兴奋下降、突触丢失与胶质炎症缓解，Aβ 斑块面积与数量减少约一半，记忆与空间认知显著改善。对 446 例人脑组织的分析进一步印证：AD 患者兴奋性神经元 ERBB4 表达显著升高，且与斑块堆积、认知下降程度正相关。

1. 背景：为何"只清 Aβ"疗效有限

阿尔茨海默病是痴呆最主要的病因，以 Aβ 蛋白异常聚集为核心标志。但疾病进展过程中，除了 Aβ 堆积，还伴随神经环路过度兴奋、突触丢失以及星形胶质细胞与小胶质细胞的炎症反应等多种病理，彼此交互、形成恶性循环。现有清除 Aβ 的抗体疗法虽能降低脑内毒性物质，但一旦其他病理已形成恶性循环，单纯清除 Aβ 对认知改善的作用就十分有限，而触发这一恶性循环的核心因子长期未被锁定。

2. 关键发现：ERBB4 异常迁移是恶性循环的"扳机"

团队聚焦 AD 早期、可测的认知下降出现之前就显现的神经环路与突触失衡。分析 AD 模型小鼠海马发现：兴奋性神经元被过度激活、抑制性神经元活性下降，且胶质细胞过度清除兴奋性突触、较少清除抑制性突触，进一步加剧环路失衡。溯源至分子层面，团队发现原本在健康脑中仅存在于抑制性神经元的 ERBB4 受体，在 AD 小鼠的一类兴奋性神经元（ERENs）中异常升高；ERBB4 升高会过度激活调控细胞生长代谢的 mTOR 信号通路，把病理向周围细胞扩散。

3. 验证与治疗前景："一靶多病"新策略

当团队选择性敲除兴奋性神经元中的 ERBB4 后，兴奋性神经元活性下降、部分被抑制的抑制性神经元活性恢复，异常突触清除与炎症反应缓解，Aβ 斑块面积与数量减少超过 50%，记忆与空间认知虽未完全恢复至健康小鼠水平，但显著改善。反向实验也证明：在正常小鼠兴奋性神经元中诱导 ERBB4 表达，即使完全没有 Aβ 斑块，也会出现与 AD 相同的病理特征。对人脑组织的分析显示，AD 患者兴奋性神经元 ERBB4 表达显著升高，且表达越高、斑块堆积越多、认知下降越重。团队提出，以 ERBB4 为关键靶点可"同时缓解多种复杂病理"，有望开辟全新的疾病修饰治疗策略。

来源：DongA Science，Economic Daily

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