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中国药科大学团队在STTT（IF=81）发表研究：分子胶诱导STING非典型二聚化，开辟自身免疫疾病全新治疗范式
赛道：医学科研领域 | 区域：中国大陆 | 日期：2026年8月11日
2026年8月，中国药科大学徐晓莉教授、尤启冬教授、肖易倍教授团队联合南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云教授，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=81.2）发表重磅研究论文，首次报道一类苯并呋喃衍生物可作为"分子胶"，诱导STING蛋白发生非常规的头对头二聚化，从而阻断其正常信号传导所需的线性寡聚化组装，为STING驱动的系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎（DM）、Aicardi-Goutières综合征（AGS）等自身免疫性疾病提供了全新治疗策略。
cGAS-STING通路是天然免疫系统的核心核酸感知轴，在机体抗感染免疫中发挥关键作用。然而，STING的异常持续激活可引发过度炎症反应，已被证实是多种自身炎症性疾病的重要驱动因素。现有STING抑制剂主要通过竞争性占据cGAMP结合位点（如SN-011）或共价修饰半胱氨酸残基（如H151）发挥作用，面临着选择性不足、药效有限等局限。
徐晓莉团队另辟蹊径，通过对内部化合物库进行荧光偏振高通量筛选，发现先导化合物DDO-6501可与STING C端结构域结合并抑制IRF报告基因活性（IC50=22.52 μM）。通过共晶结构解析（分辨率2.3 Å），研究揭示了该化合物结合在STING两个原聚体界面间形成的疏水口袋中的精确模式。基于结构导向的优化，团队将苯环取代基替换为叔丁基，获得活性提升约11倍的DDO-6513（IC50=1.93 μM，KD=151 nM）。
从机制上看，该分子胶诱导两个STING原聚体以"头对头"方式异常组装——这完全不同于天然激动剂cGAMP诱导的"侧对侧"线性聚合物——进而阻断STING向高尔基体转运及下游TBK1/IRF3磷酸化级联反应。转录组学分析证实了DDO-6513对干扰素特征基因和炎症应答基因的广泛抑制效应。
在转化验证层面，DDO-6513体外处理可显著降低AGS患者（携带TREX1突变）、10例DM患者和30例SLE患者外周血单核细胞中ISG和TNFα的表达水平。在人源化STING转基因小鼠肌炎模型中，经口服优化的候选化合物DDO-7432（60 mg/kg灌胃）显著降低了肌肉组织炎症因子和巨噬细胞浸润，疗效优于现有STING抑制剂H151和SN-011。
该研究不仅提供了一种具有临床转化潜力的先导化合物，更重要的是首次从概念上验证了"通过分子胶诱导蛋白质非典型寡聚化来干预信号转导"这一全新药物设计范式的可行性，为靶向其他寡聚化依赖性蛋白的"不可成药"靶点开辟了全新思路。
来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT），2026年8月；中国药科大学药学院官网
