体内碱基编辑一次性沉默 ANGPTL3，单次给药持久降脂三年

全文概要
Verve Therapeutics（礼来全资子公司）在《Nature》发表研究，展示一种 GalNAc-脂质纳米颗粒递送的体内碱基编辑疗法，可一次性沉默肝脏 ANGPTL3 基因，在非人灵长类动物中使循环 ANGPTL3 蛋白平均降低超 90%，降脂效果持续达三年。这一"单次治疗、长期获益"的方案为顽固性高脂血症带来了变革性前景。

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1. 技术路线：碱基编辑 + 肝脏靶向递送

ANGPTL3 主要由肝脏产生，是调控胆固醇与甘油三酯代谢的关键基因，天然携带其功能缺失突变的人群血脂更低，使其成为理想的治疗靶点。研究团队将编码腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 与向导 RNA 封装于 GalNAc 修饰的脂质纳米颗粒中，通过单次输注在 ANGPTL3 剪接位点引入 A·T 至 G·C 的碱基改变，产生提前终止密码子，从而持久关闭该基因，且无需切断 DNA 双链。

2. 关键数据：持久、高效、低脱靶

在体外原代人肝细胞中，编辑效率峰值达 84.7%—93.7%；在约 3000 个候选位点中未检出可检测的脱靶编辑，也未发现治疗相关结构变异。在非人灵长类动物中，单次 3 mg/kg 剂量实现 63.9% 的全肝编辑率，循环 ANGPTL3 蛋白三年内时间加权平均降幅达 93.7%；在高脂血症小鼠与灵长类模型中，ANGPTL3 失活与 LDL-C 降低约 40%—50%、甘油三酯降低 50%—70% 相关。

3. 临床意义与审慎提示

这一成果首次在同行评议期刊中系统呈现了碱基编辑降脂的三年持久性，为"一针替代终身服药"的降脂策略提供了扎实的临床前依据，相关首次人体试验已经启动。不过需要清醒认识到，这些仍属临床前数据，尚未证明对心血管事件的长期获益与人体安全性。永久性基因编辑也意味着一旦出现意外效应难以"停药逆转"，其风险-获益仍需在前瞻性临床中审慎评估。

来源：《Nature》研究论文、澎湃新闻、NewTqnia 报道。

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