广州医科大学 Nature Cell Biology：SMARCAL1 相分离促进肿瘤放疗抵抗与免疫抑制

全文概要
广州医科大学李斌教授与许雯雯教授团队在 Nature Cell Biology 发表研究，揭示 SMARCAL1 蛋白通过液-液相分离形成凝聚体，增强组蛋白 H4 乳酸化与染色质可及性，一方面促进 DNA 修复导致放疗耐受，另一方面调控甲硫氨酸代谢诱导 T 细胞耗竭，实现肿瘤对放疗与免疫治疗的双重抵抗。研究还发现心脏病药物地高辛可破坏 SMARCAL1 凝聚体，使肿瘤对放疗和抗 PD-1 治疗更敏感，为"老药新用"联合增敏提供新思路。

---

1. 相分离：从基础机制到肿瘤治疗抵抗的新视角

液-液相分离（LLPS）已成为调控细胞组织与功能的关键机制，但其在病理过程中的作用及潜在分子机制仍很大程度上不明确。2026 年 10 月 30 日，广州医科大学附属第五医院李斌教授团队与广州医科大学基础医学院许雯雯教授团队合作，在《自然》子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为"Phase separation of SMARCAL1 orchestrates epigenetic reprogramming and methionine metabolism to foster radioresistance and immunosuppression"的研究论文，揭示了 SMARCAL1 蛋白通过液-液相分离形成凝聚体，调控表观遗传重编程与甲硫氨酸代谢，从而促进肿瘤放射抵抗与免疫抑制的分子机制。

2. 双重机制：表观遗传重编程与甲硫氨酸代谢

研究发现，SMARCAL1 蛋白通过液-液相分离在细胞核内形成凝聚体，从而增强组蛋白 H4 的乳酸化修饰及染色质可及性。这种由 SMARCAL1 驱动的表观遗传重编程，不仅促进 DNA 修复蛋白的招募、导致放疗耐受，还调控甲硫氨酸腺苷转移酶的转录，进而推动甲硫氨酸循环，诱导 T 细胞耗竭和免疫治疗耐受。这意味着，同一个"凝聚体开关"同时驱动了肿瘤对放疗与免疫治疗的双重抵抗，为理解肿瘤治疗耐受提供了统一机制框架。SMARCAL1 也被鉴定为预测治疗响应和患者分层的潜在生物标志物。

3. 老药新用：地高辛破解放疗免疫耐受

研究的转化价值在于，利用心脏病药物地高辛（digoxin）药理学破坏 SMARCAL1 凝聚体，可在多种模型中使肿瘤对放疗和抗 PD-1 治疗更敏感。Nature Cell Biology 同期发表的评论文章"Condensates loosen chromatin’s grip on cancer"指出，解旋酶 SMARCAL1 的凝聚可促进染色质可及性，增强肿瘤对放射治疗的抵抗（通过改善 DNA 修复），并导致 T 细胞耗竭（通过改变甲硫氨酸代谢）；而地高辛可抑制 SMARCAL1 凝聚体，从而抑制肿瘤并改善对放疗和免疫治疗的响应。这些发现凸显了以 SMARCAL1-组蛋白 H4 为核心的凝聚体在调控 DNA 修复和重塑免疫微环境中的关键作用，并提出了一种克服放疗免疫耐受的创新策略，为"老药新用"联合增敏提供了新思路。

来源：Nature Cell Biology

---

---

声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。