梅奥诊所 KRAS 突变胰腺癌疫苗 II 期：98.9% 患者诱导免疫应答

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发表在《自然·医学》（Nature Medicine）的一项由梅奥诊所（Mayo Clinic）牵头的随机 II 期临床试验显示，一款"现货型"（off-the-shelf）KRAS 突变疫苗在几乎全部可评估的胰腺癌患者中诱导了针对突变 KRAS 的免疫应答，且免疫应答强度与更长的无病生存相关。尽管研究未达到总体人群无病生存改善的主要终点，但这一结果为进一步设计 III 期研究提供了关键线索。

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1. 直面"免疫难治"的胰腺癌

KRAS 突变见于约 90% 的胰腺导管腺癌，是驱动肿瘤生长与存活的核心基因。然而，胰腺癌历来被认为是免疫治疗的"硬骨头"，难以从现有免疫疗法中获益。

这款研究性疫苗靶向七种最常见的 KRAS 突变，设计为可递送至淋巴结——免疫应答的重要起始部位，帮助 T 细胞识别并攻击携带突变 KRAS 的癌细胞。与需要个体化定制的肿瘤疫苗不同，该疫苗为"现货型"，适用于携带其所覆盖 KRAS 突变类型的患者，具有更高的可及性与应用潜力。

2. 免疫应答强烈，且与无病生存相关

研究纳入 144 例 I–III 期 KRAS 突变胰腺癌患者，均已完成手术与化疗且影像学无可见病灶，随机分为疫苗组（96 例）与观察组（48 例）。结果显示，在 90 例可评估免疫应答的患者中，89 例（98.9%）产生了针对突变 KRAS 增强的 T 细胞应答；超过八成的患者诱导出比接种前高 9 倍以上的 KRAS 特异性 T 细胞应答，且达到这一水平的患者无病生存期更长。

不过，研究未达到主要终点：疫苗组中位无病生存期为 23.8 个月，观察组为 21.2 个月，差异未达统计学显著。研究者 Ben George 教授指出，这一免疫应答信号"帮助我们理解生物学上发生了什么，并为下一次试验提供了重要信息"。

3. ctDNA 与放疗史或成关键分层线索

探索性分析为未来试验设计提供了两个重要方向。其一，入组时未检出循环肿瘤 DNA（ctDNA）的患者，显示出疫苗带来更长无病生存的信号——ctDNA 阴性提示体内无残留微小病灶，可能正是疫苗最能发挥作用的场景。其二，既往接受过放疗的患者淋巴细胞减少、免疫应答更弱；在未接受放疗的患者中，观察到疫苗延长无病生存的信号。

这些发现虽不能直接确定哪些患者必然获益，但为设计更大规模的 III 期研究、回答"这一策略能否真正让患者免于复发、活得更久"这一核心问题提供了坚实的生物学依据。

来源：《自然·医学》期刊论文、梅奥诊所新闻稿

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