全文概要
纽约大学朗格尼健康中心研究团队在《自然·遗传学》发表研究，通过分析来自56名胰腺癌患者62个肿瘤的443451个单细胞，绘制了迄今最精细的胰腺导管腺癌克隆演化图谱，揭示了癌细胞持续重塑基因组驱动治疗耐药与转移的机制，并锁定MYC基因在侵袭性克隆中的关键作用。

纽约大学朗格尼健康中心研究团队在《自然·遗传学》发表研究，通过分析来自56名胰腺癌患者62个肿瘤的443451个单细胞，绘制了迄今最精细的胰腺导管腺癌克隆演化图谱，揭示了癌细胞持续重塑基因组驱动治疗耐药与转移的机制，并锁定MYC基因在侵袭性克隆中的关键作用。

1. 44万单细胞揭示肿瘤内部克隆多样性

胰腺导管腺癌是恶性程度极高的癌症，约85%的患者在确诊后五年内死亡。过去基于整体（bulk）测序的研究将其粗略分为经典型（侵袭性较低）与基底样型（侵袭性较高）两种亚型，却无法解释癌细胞如何在两种亚型之间转换。

研究团队采用单细胞RNA测序，分析了443451个单细胞，发现单个肿瘤内平均存在2至11个经典型与基底样型细胞克隆的混合。这些克隆在行为上差异显著：部分演化出耐药能力，部分则获得快速转移的能力。通过空间转录组学分析11个肿瘤（覆盖53236个空间测量位点），研究者进一步揭示了不同克隆在肿瘤微环境中的空间分布与相互关系。

2. MYC基因扩增驱动经典型向基底样型转化

研究的关键发现之一是8号染色体上包含MYC基因的DNA拷贝数增加，与经典型向基底样型的转变显著相关。进一步的实验显示，在胰腺癌基底样肿瘤细胞中阻断MYC活性，可使细胞逆转为侵袭性较低的经典型，并暴露于更多免疫细胞之下，从而可能增加其对免疫攻击的易感性。

这一发现提示，靶向驱动肿瘤演化的机制（包括MYC）有望遏制胰腺癌的快速进展。目前针对胰腺癌及其他癌种的MYC抑制剂与TIGIT抑制剂临床试验正在进行中。

3. 免疫逃逸机制与治疗启示

研究还发现，克隆如何影响肿瘤逃避免疫检测，或可解释胰腺癌为何对免疫治疗反应不佳：在某些克隆中TIGIT基因活性升高，产生帮助癌细胞逃避免疫检测的蛋白；而同一克隆细胞中PD1基因活性被抑制，这可能解释了为何部分靶向PD1的免疫疗法疗效有限。

该研究的资深作者指出，单细胞克隆分析为理解胰腺癌等复杂癌症的演化提供了更优路径，通过绘制肿瘤在各疾病阶段的演化与适应过程，为精准治疗策略的制定提供了新思路。这一成果对肿瘤研究者的启示在于：单一肿瘤分型可能忽略具有独特特征的微小细胞群体，而针对肿瘤演化的动态干预或成为突破胰腺癌治疗瓶颈的新方向。

来源：《自然·遗传学》、纽约大学朗格尼健康中心、BioSpace

解螺旋科研助手企业微信二维码，扫码添加免费领取科研资料礼包，包含AI科研提效、SCI投稿技巧、国自然基金、医学科研绘图、科研软件工具等实用资料

声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。