自然揭示8个DNA损伤过程可解释85%的前列腺癌

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由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）领衔、联合丹麦哥本哈根大学等机构的国际团队，在《自然》（Nature）发表迄今规模最大的前列腺癌全基因组解析研究。团队分析了来自 7 个国家 959 例肿瘤的完整 DNA，识别出 8 个导致 DNA 损伤的细胞内在过程，可解释约 85% 的前列腺癌病例。其中 4 个"综合突变足迹"与更易扩散的侵袭性肿瘤相关，为未来患者分层与个体化治疗提供了分子地图。

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1. 核心发现：损伤主要"来自细胞内部"

与其他肿瘤不同，前列腺癌的"突变足迹"几乎不携带烟草、日晒等环境毒素的痕迹。研究团队同时整合了四种 DNA 损伤类型——单碱基改变、短片段的获得与丢失、大结构重排，以及大片段遗传物质的扩增与缺失——从而首次以"交响乐全谱"而非"单一乐器"的方式解析前列腺癌基因组。

"让我们最惊讶的是来自细胞内部的损伤规模之大。"论文共同第一作者、CNIO 研究员 Barbara Hernando 表示。团队在近千个基因组中几乎找不到吸烟、紫外线等外部因素留下的痕迹。研究负责人、CNIO 计算肿瘤学组负责人 Geoff Macintyre 用"只读大提琴声部无法还原整首交响乐"来比喻此前单维度分析的局限。

2. 8 个过程，解释 85% 的病例

整合四类损伤后，8 个缺陷过程浮出水面，它们主要与激素信号通路、DNA 复制与修复系统的失灵以及衰老相关。绝大多数肿瘤同时由其中多个过程驱动，而决定肿瘤是否扩散的关键，在于这些过程在单个肿瘤内"如何组合、强度如何"。

尤为重要的是，团队识别出 4 个与更易向腺体外扩散的侵袭性肿瘤相关的综合足迹，且其中某一特定过程占主导时，肿瘤扩散风险更高——这一关联在校正年龄、肿瘤分期与病理分级后依然成立。研究还发现，某些足迹在黑人男性中更常见，提示存在与年龄、祖先背景相关的差异模式。

3. 科研启示：迈向分子分型与个体化治疗

该研究在"泛前列腺癌协作组"（PPCG，Pan Prostate Cancer Group）框架下完成，PPCG 已汇集全球超 2000 例前列腺癌的分子数据。共同负责人、哥本哈根大学生物技术研究与创新中心 Joachim Weischenfeldt 教授称：“我们绘制了驱动前列腺癌的生物学过程地图。”

研究团队指出，下一步是利用这些发现开发并验证基于分子信息的前列腺癌肿瘤分类系统，以更早识别高风险、侵袭性肿瘤，并指导个体化治疗决策。尽管距临床应用仍需在更多患者群体中验证、并将检测转化为可重复的标准化检测，但这项工作为"为什么有些前列腺癌终身惰性、有些却致命"这一长期未解之谜提供了迄今最系统的分子解释。

来源：《自然》（Nature）期刊、西班牙国家癌症研究中心（CNIO）

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