‎每日资讯速递2026-09-07-诺华pelacarsen三期未达主要终点Lpa降低能否减少心血管事件仍是未解之谜

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本周，诺华（与 Ionis 合作）公布了反义寡核苷酸（ASO）pelacarsen 在 III 期 Lp(a)HORIZON 试验中的顶线结果：该药虽显著降低了脂蛋白(a)（Lp(a)）水平，但未达到主要终点——即未能在整体研究人群中降低心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中及需住院的紧急冠脉血运重建的复合事件风险。这是首个检验「降低 Lp(a) 能否带来心血管获益」的大型结局试验，其阴性结果让这一遗传性心血管风险因素的干预前景更加复杂，也让后续安进、礼来的 siRNA 竞品成为焦点。

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1. 首个 Lp(a) 结局试验：生物标志物下降但硬终点未兑现

Lp(a) 是一种遗传性、独立且具有因果性的心血管疾病风险因素，约 90% 由基因决定，几乎不受饮食和生活方式影响，全球约五分之一人群存在 Lp(a) 升高，且目前尚无获批的靶向治疗。pelacarsen 是一种肝细胞导向的 ASO，通过结合 LPA 信使 RNA 减少载脂蛋白(a) 生成，从而降低循环 Lp(a)。

Lp(a)HORIZON（NCT04023552）纳入 8,323 例 Lp(a) 升高（≥70 mg/dL）且已确诊心血管疾病的患者，所有患者均在接受包括降脂和降压在内的指南指导治疗。结果显示，pelacarsen 确实降低了 Lp(a) 水平，但这一下降未转化为整体人群中更少的心血管事件。诺华发展总裁兼首席医学官 Shreeram Aradhye 坦言「这不是我们希望看到的结果」。

2. 降低风险标志物为何不等于改善结局

这一结果再次印证了一个核心命题：降低一个风险标志物，与改善硬终点并非同一回事。业内分析指出，pelacarsen 每月 80 mg 的给药方案在 II 期研究中可实现约 72%–80% 的 Lp(a) 平均降幅，而竞品 siRNA 药物（如安进的 olpasiran、礼来的 lepodisiran）在高剂量下可实现 90% 以上的降幅——这引发了「心血管获益是否只有在更深度抑制之后才会显现」的猜想。

不过，诺华尚未披露该 III 期的风险比、p 值、事件数及 Lp(a) 具体降幅，完整数据将在后续医学大会上公布。设计论文中的孟德尔随机化估计提示，可能需要约 70–90 mg/dL 的绝对 Lp(a) 降幅才能换取约 15%–20% 的风险降低，而这一门槛是否被 pelacarsen 触及，仍有待数据揭晓。

3. Lp(a) 赛道后续格局与行业影响

pelacarsen 的失利，让 Lp(a) 这一「最后一块未被攻克的脂质靶点」的前景更添变数。目前安进 olpasiran 的 III 期 OCEAN(a)-Outcomes（7,297 例）预计 2028 年 3 月完成，礼来 lepodisiran 的 III 期 ACCLAIM-Lp(a)（约 17,300 例）预计 2029 年完成，二者将共同承担验证「深度降低 Lp(a) 能否带来心血管获益」的重任。

对 Ionis 而言，这是其两个月内第二次心血管结局失利——其与阿斯利康合作的 ASO eplontersen 于 7 月也未能显著减少 ATTR-CM 患者的心血管事件。两款药物靶点与疾病不同，尚不足以推断 ASO 平台存在普遍问题，但接连受挫无疑让 RNA 靶向疗法在心血管结局领域的叙事更趋审慎。

来源：BioSpace、Clinical Trials Arena、BioWeek、European Biotechnology Magazine

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