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近日，美国 FDA 正式撤销了百时美施贵宝（BMS）旗下 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（通用名 adagrasib，阿达格拉西布）联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌的加速批准。该适应症曾于 2024 年 6 月基于 I/II 期 KRYSTAL-1 的缓解率数据获加速批准，但随后的确认性 III 期 KRYSTAL-10 试验（461 例）未达到无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）两项主要终点：尽管客观缓解率高达 47%（对比化疗 16%），却未能转化为生存获益。这是肿瘤药物「加速批准」机制下，高缓解率未能兑现临床获益的一个典型样本。
1. 从加速批准到适应症撤回的全过程
Krazati 是 BMS 以 58 亿美元收购 Mirati Therapeutics 后获得的资产。2024 年 6 月，FDA 基于 KRYSTAL-1 研究的缓解率数据，加速批准 Krazati 联合西妥昔单抗用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性结直肠癌成人患者。
按照加速批准的要求，企业须通过确认性试验证明临床获益。作为确认性研究的 III 期 KRYSTAL-10 试验纳入 461 例一线化疗进展后的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者，比较 Krazati 联合西妥昔单抗与研究者选择的化疗。最终结果未能证实生存或进展获益，FDA 据此批准了 BMS 自愿撤回该适应症的申请，撤回于 2026 年 9 月 1 日生效。
2. 高缓解率为何没有换来生存获益
KRYSTAL-10 的数据颇具警示意义：Krazati 联合西妥昔单抗的客观缓解率达 47%（其中 7% 完全缓解），远高于化疗组的 16%（完全缓解不足 1%），但这一肿瘤缩小的优势并未转化为生存改善。中位 PFS 为 7.5 个月对比 8.1 个月（风险比 0.89，p=0.3241），中位 OS 为 21.6 个月对比 21.7 个月（风险比 0.83，p=0.0938），两项均未达统计学显著性。
这一结果凸显了肿瘤药物开发中的一个重要区别：药物能显著缩小肿瘤，并不等同于能改善无进展或总生存。此外，约 30% 的化疗组患者后续接受了 KRAS G12C 抑制剂（联合组仅 4%），这在一定程度上增加了 OS 比较的复杂性，但不改变试验的主要结论。
3. 对 KRAS G12C 结直肠癌治疗格局的影响
此次撤回仅针对 Krazati 联合西妥昔单抗的结直肠癌适应症，不影响该药在 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌二线治疗的加速批准。但结直肠癌适应症的撤出，让安进旗下同类 RAS 抑制剂 Lumakras（sotorasib，索托拉西布）联合 Vectibix（帕尼单抗）在 KRAS G12C 突变结直肠癌的获批地位更加稳固。
从行业角度看，这一案例再次证明加速批准的「桥梁」属性：早期证据可让患者更快用上潜在新药，但最终仍需随机试验证明真正的临床获益。对 KRAS 这一「不可成药」靶点而言，如何在缓解之外把获益转化为硬终点，仍是后续药物开发必须回答的问题。
来源：FDA（accessdata.fda.gov）、FirstWord Pharma、Pharmacally、医药魔方
声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。
- 1. 从加速批准到适应症撤回的全过程
- 2. 高缓解率为何没有换来生存获益
- 3. 对 KRAS G12C 结直肠癌治疗格局的影响
