‎每日资讯速递2026-09-02｜哈佛Nature发现跨染色体嵌合mRNA新基因调控系统

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9 月 2 日，哈佛医学院 Ruaidhrí Jackson 团队在《自然》（Nature）发表论文，发现来自不同基因——甚至位于不同染色体上——的转录本可以结合形成"嵌合 mRNA"，进而编码此前未知的功能蛋白。研究系统鉴定了哺乳动物细胞中超过三万条嵌合转录本，并证实其中至少部分在免疫反应中发挥关键作用，揭示了一个全新的基因调控与蛋白质编码层次。

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1. "一个基因一个蛋白"的旧假设被打破

几十年来，教科书告诉我们：人体约两万个基因，每个基因携带一种蛋白质的编码指令。但 Jackson 团队的研究动摇了这一认知——不同基因的指令可以"拼接"起来，生成自然界此前未被认识的嵌合蛋白。

过去，人类中嵌合 mRNA 的最知名案例多来自癌症：DNA 断裂后不同基因片段融合，形成致癌性融合基因。但 RNA 测序的零星结果早已暗示，健康组织中也可能存在嵌合转录本，只是传统测序技术难以可靠捕捉、甚至可能人为制造假象。研究团队采用牛津纳米孔直接 RNA 测序等新技术，才最终证实了它们真实存在。

2. 三万余条嵌合转录本的"暗基因组"图谱

借助直接 RNA 测序，团队编制了一份在哺乳动物细胞中至少被观察到一次的三万余条嵌合 mRNA 清单——Jackson 称之为"暗基因组"文库。进一步分析显示，其中约 400 条受炎症信号调控，部分嵌合 mRNA 在人与小鼠免疫细胞中保守存在。

机制研究揭示：炎症刺激可促进嵌合转录本亲本基因之间发生染色体间的空间邻近，使原本相距遥远的基因靠拢并共转录生成嵌合 mRNA；这一过程依赖新生 RNA 的共转录剪接，而非基因组重排。换言之，免疫细胞在应对感染时，会"临时"把不同染色体的基因拉近，制造出全新的蛋白产物。

3. GSDMD–TMEM106A：炎症中的功能验证与药物靶点前景

为证明嵌合蛋白确有生物学功能，团队聚焦小鼠中由 GSDMD 与 Tmem106a 两个基因融合产生的嵌合蛋白 GSDMD–TMEM106A。GSDMD 是细胞焦亡中"打开细胞膜"的关键蛋白。研究发现，该嵌合蛋白在炎症小体启动后稳定表达，并通过与 GSDMD 氨基端片段直接互作，加速质膜孔道组装、增强 IL-1β 与 IL-18 释放。

功能实验显示，缺失该嵌合蛋白的小鼠免疫反应明显变慢，感染沙门氏菌后清除能力下降近半——即便正常 GSDMD 仍完整存在。这说明 GSDMD 的完整功能离不开这一嵌合蛋白的协同。

对科研工作者而言，这一发现意味着已知的基因组与蛋白质组可能只是"第一页"：大量此前未知的嵌合蛋白，或许正参与着各种尚不明确的生理与疾病过程，也为寻找新的药物靶点打开了一扇大门。

来源：Nature、哈佛医学院、News-Medical

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