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北京时间 8 月 26 日 23 时，国际顶级期刊《自然》（Nature）在线发表中国科学院上海药物研究所徐华强团队的最新研究成果。研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了人源糖鞘脂合成关键酶 UGCG 在 8 种不同工作状态下的高分辨率三维结构，系统揭示了这一"看门酶"如何同时抓取两种"性格"截然相反的原料完成催化反应，并意外发现了一个仅存在于灵长类动物（包括人类）中的精细"调节开关"。这也是徐华强团队 2026 年发表的第三篇《自然》论文。
1. 细胞膜的"标签系统"与其唯一入口
人体由数十万亿个细胞组成，每个细胞最外层包裹着细胞膜，膜上镶嵌着大量糖鞘脂分子——它们像细胞"外衣"上的徽章和标签，帮助不同细胞彼此识别、传递信号，维持神经系统和免疫系统的正常运转。人体内的糖鞘脂多达 400 余种，都以同一种叫"神经酰胺"的分子为骨架，再像搭积木一样接上不同糖基。这套"标签系统"一旦出乱子，就可能引发疾病——糖鞘脂代谢异常与戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等溶酶体贮积病密切相关，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤有关。而这 400 多种糖鞘脂共享同一个生产起点：UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）。
2. 冷冻电镜解析"看门酶"的工作密码
UGCG 的工作看似简单却极为关键：把一分子葡萄糖"贴"到神经酰胺上，生成葡萄糖基神经酰胺——这是 400 多种复杂糖鞘脂共同的"原坯"。正因扼守唯一入口，它的活性稍有变化，就会对细胞膜组成和信号传递产生放大式影响。然而它个头不大、深嵌膜中、极难研究，更棘手的是它要处理的两种原料"性格"完全相反：UDP-葡萄糖溶于水、待在细胞质里，而神经酰胺却是油性的、藏在细胞膜中。徐华强团队借助冷冻电镜解析了 UGCG 在 8 种状态的高分辨率结构，系统阐明了这一"看门酶"如何把两种"井水不犯河水"的分子凑到一起完成反应、反应是否需要金属离子、膜环境如何影响其活性，并意外发现仅存在于灵长类中的精细"调节开关"，为理解物种间糖鞘脂代谢差异提供了关键线索。
3. 药物价值：为"底物减少疗法"提供结构模板
UGCG 是一个极具价值的药物靶点。对因糖鞘脂过度堆积而致病的患者，一种治疗思路是抑制 UGCG、从源头减少产量，这种"底物减少疗法"已有多个药物获批或进入临床试验。此前科学家一直"看不清"UGCG 的长相与工作方式，如今高清三维结构的面世，将为基于结构的理性药物设计提供直接模板，有望加速针对戈谢病、法布里病、帕金森病等糖鞘脂代谢相关疾病的新药研发进程。
来源：上观新闻
声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。
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