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近日发表于《自然》（Nature）的三项研究，由澳大利亚加文医学研究所、默多克儿童研究所等机构主导，科学家分析了近 2000 人、500 多万个单个免疫细胞的基因序列与基因活性，绘制出迄今最详尽的人类遗传变异影响免疫系统的图谱，并鉴定出近 1500 个可能参与多种疾病发生的基因。这一成果为发现新药靶点、推动癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病的精准治疗奠定了基础。

近日发表于《自然》（Nature）的三项研究，由澳大利亚加文医学研究所、默多克儿童研究所等机构主导，科学家分析了近 2000 人、500 多万个单个免疫细胞的基因序列与基因活性，绘制出迄今最详尽的人类遗传变异影响免疫系统的图谱，并鉴定出近 1500 个可能参与多种疾病发生的基因。这一成果为发现新药靶点、推动癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病的精准治疗奠定了基础。

1. 从"全血"到"单细胞"：弥补细胞特异性机制的空白

人与人之间的遗传差异会影响患病风险，但要从海量遗传变异中找到具体的致病机制并不容易。此前的全血样本研究虽能发现遗传变异与疾病的相关性，却难以分辨出这些效应究竟发生在哪一种免疫细胞中。而免疫系统由高度异质的细胞亚群构成，遗传变异的效应往往具有强烈的细胞类型特异性。

此次研究团队对近 2000 名澳大利亚人的基因组进行测序，并测量其体内 500 多万个免疫细胞的基因活性，将数千万种遗传变异与 16 种疾病及 44 项血液特征联系起来，进一步追踪遗传差异影响疾病风险的潜在机制。例如，研究团队发现一种遗传变异会提高自然杀伤（NK）细胞中 OSM 基因的表达，并增加肠易激病的患病风险，从而揭示了一条潜在的免疫治疗通路。

2. 三项研究，三个维度

三项研究分别从不同层面揭示遗传变异的作用机制。第一项研究分析了 2.1 万个基因，发现超过 18 万种常见和罕见遗传变异与基因表达变化相关，其中 893 个与疾病或血液特征相关的基因此前尚未被发现与遗传变异存在表达关联。

第二项研究聚焦串联重复序列——DNA 中重复排列的片段。研究团队发现了超过 6.9 万个与基因表达变化相关的串联重复序列变异，并发现 200 多个基因中的重复序列可能有助于解释遗传变异与免疫、血液特征之间的关联。

第三项研究关注染色质可及性，即 DNA 在细胞中是处于开放状态还是紧密缠绕、难以接近的状态，这一特性影响基因能否被开启或关闭。团队发现超过 24 万个与染色质可及性相关的遗传变异，并将其中的 2.8 万多个 DNA 区域与其调控的基因联系起来。与单独分析基因表达相比，结合染色质可及性信息能额外解释最多 23% 的疾病相关遗传区域可能发挥的作用。

3. 精准医学的基石价值

这一系列工作通过将遗传变异与特定免疫细胞中的基因表达直接联系起来，构建了"基因型—细胞类型特异表达—疾病"的因果链条。对科研与临床工作者而言，这意味着未来在解析疾病遗传风险时，可以更精确地定位到"哪个基因、在哪种免疫细胞、通过何种机制"发挥作用，从而为发现新药靶点提供更坚实的依据。

正如研究团队所指出的，这些图谱为癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病的精准治疗提供了重要资源。随着单细胞测序技术成本的下降与图谱规模的扩大，此类"细胞分辨率的遗传图谱"有望成为精准医学研究的基础设施，加速从遗传发现到治疗靶点的转化。

来源：《自然》（Nature）、加文医学研究所、默多克儿童研究所、科技日报等公开报道

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