什么是 3′UTRCES？

3′UTRCES 是一种可编程的 RNA 工程平台，可通过调控 mRNA 的可变多聚腺苷酸化（APA）来恢复肿瘤细胞的 MHC-I 表达。

3′UTRCES 为什么能增强免疫治疗效果？

它能恢复肿瘤细胞表面的 MHC-I，促进 CD8+ T 细胞识别和杀伤，从而提高免疫检查点治疗的敏感性。

SPSB1 在这项研究中起什么作用？

SPSB1 会促进 MHC-I 的泛素化降解，是导致肿瘤免疫逃逸和 MHC-I 下调的关键分子。

自然期刊RNA工程平台恢复前列腺癌MHC-I破解免疫逃逸难题

作者：解螺旋资讯组

2026-11-02｜原创

全文概要
一项发表于《自然》（Nature）的研究提出了一种可编程的 RNA 工程平台——3′UTR CRISPR/dCas13 工程系统（3′UTRCES），通过精确操控 mRNA 可变多聚腺苷酸化（APA），恢复了肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）表达，从而破解前列腺癌等"免疫冷肿瘤"对免疫检查点治疗的耐药。该研究揭示了由 SPSB1 介导的 MHC-I 降解这一此前未被认识的免疫逃逸机制，并建立了脂质纳米颗粒（LNP）递送 3′UTRCES 的通用平台。

一项发表于《自然》（Nature）的研究提出了一种可编程的 RNA 工程平台——3′UTR CRISPR/dCas13 工程系统（3′UTRCES），通过精确操控 mRNA 可变多聚腺苷酸化（APA），恢复了肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）表达，从而破解前列腺癌等"免疫冷肿瘤"对免疫检查点治疗的耐药。该研究揭示了由 SPSB1 介导的 MHC-I 降解这一此前未被认识的免疫逃逸机制，并建立了脂质纳米颗粒（LNP）递送 3′UTRCES 的通用平台。

1. 破解"免疫冷肿瘤"的 MHC-I 下调难题

前列腺癌等免疫冷肿瘤常因抗原递呈受损而抵抗免疫检查点治疗（ICT），其中 MHC-I 下调是肿瘤逃避免疫监视的常见机制之一。MHC-I 负责将肿瘤抗原呈递给 CD8+ T 细胞，一旦其表达下降，肿瘤便可在 T 细胞"看不见"的情况下生长。然而长期以来，尚无获批疗法能选择性恢复肿瘤细胞的 MHC-I 表达。这项研究正是针对这一关键缺口，从转录后调控层面寻找解决方案。

2. 定位 SPSB1：驱动 MHC-I 降解的元凶

研究团队发现，肿瘤特异性的 3′UTR 缩短（APA 失调）会导致 E3 连接酶接头蛋白 SPSB1 的表达上调，而 SPSB1 通过泛素化介导 MHC-I 的降解，且这一过程不影响 PD-L1 表达。也就是说，肿瘤通过改变 mRNA 的 3′UTR 结构，巧妙地"关闭"了自身的抗原呈递，从而实现免疫逃逸。研究团队据此开发了 3′UTRCES 平台，利用 CRISPR/dCas13 精准操控 mRNA 的可变多聚腺苷酸化，逆转 SPSB1 的 3′UTR 缩短。

3. LNP 递送恢复 MHC-I，重新点燃免疫应答

通过脂质纳米颗粒递送 3′UTRCES，研究者成功逆转了 SPSB1 的 3′UTR 缩短，恢复了肿瘤细胞 MHC-I 的表达，并在同基因小鼠模型中使肿瘤对免疫检查点治疗重新敏感。这一效果是通过 MHC-I 依赖性的 CD8+ T 细胞浸润增加及抗肿瘤细胞毒活性增强实现的。该研究不仅揭示了 APA 驱动的 MHC-I 抑制作为肿瘤免疫逃逸的新机制，也确立了 LNP-3′UTRCES 作为癌症中转录后 RNA 工程的通用平台，为"免疫冷肿瘤"的免疫治疗联合策略开辟了全新路径。