Nature 连发三文：TenK10K 单细胞图谱揭示 DNA 与疾病之间的隐藏层

全文概要
《自然》10 月 28 日同期发表的三篇论文，基于近 2000 人的单细胞多组学数据（TenK10K 计划），系统揭示了罕见与常见遗传变异、串联重复变异如何影响特定细胞类型的基因表达与染色质可及性，为从基因差异到疾病风险的机制解析提供了全新资源。

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1. 单细胞分辨率破解"平均化"难题

绝大多数人类遗传变异无明显健康影响，但许多变异位于调控基因开关的基因组区域，且同一基因在不同细胞中表现可能截然不同。过去用整体组织水平的"平均化"测量难以锁定哪些变异在哪个细胞类型中起作用。TenK10K 计划通过配对遗传信息与单细胞层面的基因活性测量，将特定变异与特定细胞内的表达变化直接关联，厘清了"遗传差异 → 细胞行为改变 → 疾病风险"的完整链条。

2. 三篇文章、三个调控层

三篇论文分别聚焦不同层面：其一，罕见与常见遗传变异如何塑造单细胞免疫基因表达；其二，串联重复变异如何影响免疫细胞类型特异的基因表达；其三，遗传变异如何塑造单细胞染色质可及性与疾病风险。第三项研究鉴定出超过 24 万个与染色质可及性相关的遗传变异，并将其中的 2.8 万多个区域与所调控基因关联；更重要的是，仅看染色质可及性就能解释多达 23% 以上此前无法解释的疾病相关基因组区域。

3. 加速药物发现的开放资源

三项研究的汇总结果现已全部免费开放，供全球科研人员使用。研究团队表示，下一步将显著扩大 TenK10K 纳入的人群数量和疾病领域，并提升参与者遗传多样性，使结果更具代表性。这类"细胞类型级"的调控图谱，有望帮助研究者优先筛选治疗靶点，也为 AI 生信分析提供了高质量的底层数据资源。

来源：《自然》期刊三篇论文及加文医学研究所官方新闻

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