Cell：改造粒细胞-单核细胞祖细胞，打造可规模化的 CAR 免疫疗法

全文概要
南加州大学团队在《细胞》发表研究，开发出一种可长期扩增并基因改造粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的化学限定培养体系，将其改造为 CAR 细胞后，在白血病与实体瘤小鼠模型中均展现抗肿瘤活性，为突破 CAR-巨噬细胞疗法难以规模化生产的瓶颈提供了新路径。

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1. 破解 CAR-M 疗法的制造难题

以巨噬细胞为基础的 CAR 免疫疗法（CAR-M）一直面临细胞扩增难、基因改造效率低、体内存续时间短等瓶颈。成熟巨噬细胞在体外几乎无法增殖，而 GMP 虽是能分化出巨噬细胞和粒细胞的未成熟细胞，但其增殖寿命有限，历史上限制了其作为制造平台的潜力。南加州大学团队因此另辟蹊径，直接改造 GMP 这类"祖细胞"。

2. 化学限定配方实现近 8 个数量级扩增

团队开发了含干细胞因子及两个小分子（GDC-0879、SKL2001）的化学限定培养体系 SCF/2i，使小鼠 GMP 在保持祖细胞身份与分化潜力的同时扩增超过 50 天、细胞数量增加近 8 个数量级。为适配人类细胞，研究者引入更高效的 SKL2001 类似物 TN2-30 及额外生长因子，形成 SCF/2i-IG 配方，成功支持脐带血、骨髓和动员外周血来源的人 GMP 大量扩增。全基因组测序显示，培养 28 天后体细胞突变负荷未见明显增加。研究还意外发现髓过氧化物酶（MPO）是 GMP 增殖的调控因子，抑制 MPO 可促进持续扩增。

3. 从血液肿瘤到实体瘤的初步疗效

扩增后的 GMP 可通过慢病毒和 CRISPR-Cas9 高效改造。输注后，这些祖细胞在造血组织定植并持续生成功能性髓系细胞——人 GMP 来源细胞在免疫缺陷小鼠体内至少存活 180 天，而成熟巨噬细胞输注后 7 天内即检测不到。在 CD19 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病小鼠模型中，10 只接受 CAR 改造人 GMP 治疗的小鼠中有 6 只存活超过 80 天，未治疗对照组无一活过第 38 天；HER2 靶向的 CAR-GMP 也在卵巢癌模型中显著抑制肿瘤生长。团队还开发了含 IgG Fc 结构域的改造 CAR，可在免疫不匹配情况下招募受体自身免疫细胞增强抗肿瘤活性。研究目前处于临床前阶段，长期安全性仍需进一步评估。

来源：《细胞》期刊论文及行业媒体报道

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