Nature：BAF 突变统一机制揭示约 20% 癌症的共同致癌通路

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康奈尔大学威尔医学院团队 10 月 28 日在《自然》发表研究，首次阐明一类在约 20% 人类癌症中出现的 BAF 复合物突变如何通过重塑三维染色质结构、让调控蛋白 CTCF 广泛结合而驱动恶性增殖，为淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等多种肿瘤指出了统一的作用机制和潜在治疗靶点。

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1. 一类跨越多种癌种的"共同突变"

BAF 复合物是细胞核内调控基因活性的重要蛋白机器，人类中由二十多个基因编码其多个亚基。编码这些亚基的基因突变，广泛出现在淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌等看似迥异的肿瘤中，但长期以来其共同的致癌机制一直不明确。研究团队在多种 BAF 缺陷的动物与细胞模型中寻找跨细胞类型、跨组织的共同效应，最终锁定了一个关键发现。

2. BAF 丢失竟让 DNA 更"开放"

研究者原本预期 BAF 复合物功能丢失会让 DNA 更不可及，结果却相反——BAF 丢失反而使 DNA 对 CTCF 更开放。CTCF 通常像"边界标记"一样把 DNA 分隔成不同区域、控制基因与调控元件之间的互作；当 BAF 丢失后，CTCF 在全基因组数千个位点结合增加，导致 DNA 三维环状与折叠结构被广泛重塑，破坏基因与其调控元件间的正常连接，最终改变基因活性、促进细胞快速分裂。

3. 潜在治疗靶点与新策略

在动物模型和患者数据中，研究团队进一步证实了 CTCF 在 BAF 突变肿瘤中的作用，并发现另外两个蛋白复合物 PBAF 和 ISWI 是 CTCF 的关键伙伴，删除它们同样能阻断 BAF 突变的效应。这提示 CTCF、PBAF 与 ISWI 是 BAF 突变相关癌症的候选治疗靶点。团队表示正进一步研究 CTCF 广泛结合对基因组的影响，并希望尽快找到能阻断这一过程的药物。

来源：《自然》期刊论文及威尔医学院官方新闻

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