辉大基因HG302杜氏肌营养不良体内基因编辑首例人体研究登Cell

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辉大基因（HuidaGene Therapeutics）宣布，其评估杜氏肌营养不良症（DMD）体内基因编辑疗法 HG302 的首次人体临床研究 HG302-01 结果已发表于《细胞》（Cell）期刊。研究提供了人体骨骼肌中体内基因编辑及抗肌萎缩蛋白（dystrophin）表达的分子学证据，两名完成 12 个月随访的受试者功能评分改善，但同时也报告了一例与治疗相关的致死性严重不良事件，凸显了全身给药 AAV 相关严重免疫毒性在预测与管理上的重大挑战。

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1. 研究背景：直击 DMD 的基因缺陷

杜氏肌营养不良症是一种 X 连锁隐性遗传病，因 DMD 基因突变导致功能性抗肌萎缩蛋白几乎完全缺失，引起进行性肌无力和心肌受累，目前尚无治愈手段。HG302 是一种基于 CRISPR/Cas 的体内基因编辑疗法，旨在恢复 DMD 患者体内抗肌萎缩蛋白的表达，此前已获美国 FDA 孤儿药资格认定。

HG302-01 是一项研究者发起的首次人体研究，纳入了 4 名可独立行走的 DMD 男性患儿，分别接受 5.0×10¹³ 或 1.0×10¹⁴ vg/kg 两个剂量水平的单次静脉输注。这是体内基因编辑在 DMD 这一进展性、非急性神经肌肉疾病中极为罕见的人体探索。

2. 主要发现：分子活性与功能改善并存

研究的关键阳性发现在于"分子学证据"：治疗后肌肉活检显示存在靶向基因编辑，并可检测到抗肌萎缩蛋白表达，从分子层面证明了体内编辑确实发生。在探索性功能结局上，两名完成 12 个月随访的受试者北极星步行评估（NSAA）评分分别提高 8 分和 10 分，6 分钟步行试验（6MWT）距离分别增加 106 米和 162 米，提示功能获益的潜力。

然而，安全性数据同样值得高度关注：第 4 例受试者（该阶段计划治疗的最后一名）出现了与治疗相关的致死性严重不良事件，表现为显著补体激活及全身炎症反应背景下的急性呼吸窘迫综合征。论文详细描述了这一事件的临床经过、安全性调查与因果关系评估。

3. 对基因编辑领域的深刻启示

这项研究的价值不仅在于"成功与否"，更在于它诚实地揭示了当前领域的核心瓶颈：现有的临床前模型与风险控制手段，在预测和预防全身给药 AAV 相关严重免疫介导毒性方面存在明显局限。三名存活受试者仍在接受长期安全性随访。

对从业者而言，HG302-01 是一份难得的"教科书级"案例——它同时展示了体内基因编辑的分子活性与功能潜力，以及系统性递送带来的免疫毒性风险，提示未来开发需在安全性评估、补体与炎症监测、剂量选择上持续改进。这也再次印证：罕见病基因治疗从"概念验证"走向"临床可用"，安全性的可控性仍是绕不开的关口。

来源：辉大基因公司公告及《细胞》（Cell）期刊发表的 HG302-01 研究论文。

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