‎工程益生菌肿瘤内现场合成化疗药并激活免疫

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近日，哥伦比亚大学团队在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）发表研究，将益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 改造成"肿瘤内微型药厂"：在肿瘤局部将无毒前药转化为化疗药 5-FU，并同步递送 PD-L1 纳米抗体与 IL-15 超级激动剂，实现"化疗+免疫"三合一。在小鼠结直肠癌与黑色素瘤模型中，近半数肿瘤完全消退，并形成持久抗肿瘤免疫记忆。

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1. 破解化疗"杀敌一千、自损八百"的难题

化疗全身毒性一直是肿瘤治疗的痛点，而酶/前药疗法（EPT）通过把催化酶精准递送到肿瘤、再全身给予无毒前药，让前药只在肿瘤内激活，理论上可显著降低系统毒性。经典方案是胞嘧啶脱氨酶（CD）将 5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为抗癌药 5-FU。

哥伦比亚大学 Nicholas Arpaia 团队选用具有天然肿瘤趋向性和瘤内定植能力的大肠杆菌 Nissle 1917 作为载体，将 CD 融合一段肝素结合肽锚定在肿瘤细胞外基质，实现肿瘤原位化疗激活。体内分布显示，单次静脉注射后，细菌几乎只在肿瘤内存活扩增，心、肝、肺等主要器官难以检出。

2. 三重改造，实现"化疗+免疫"协同

研究团队发现并解决了两个关键瓶颈：一是敲除细菌自身 preTA 操纵子编码的二氢嘧啶脱氢酶（DPD），切断其对 5-FU 的"自我解毒"通路，显著提升抑瘤效力；二是针对化疗后肿瘤上调 PD-L1、招募调节性 T 细胞的免疫逃逸，让同一株细菌在释放化疗药的同时，就地生产 PD-L1 阻断纳米抗体和 IL-15 超级激动剂，解除免疫"刹车"并扩增 NK 与 CD8 T 细胞。

这一"三合一"菌株在结直肠癌和黑色素瘤模型中，单次给药即可显著抑制肿瘤生长，近一半（43%）小鼠肿瘤完全消失。

3. 从局部清扫到全身免疫记忆

更值得关注的是其系统性效应：在双侧荷瘤模型中，仅治疗一侧肿瘤，对侧未治疗肿瘤的生长也被显著抑制；康复小鼠再次接种相同癌细胞时无一成瘤，提示形成了稳固的免疫记忆，有望预防转移与复发。

当然，研究仍处于动物模型阶段，且瘤内注射的给药方式在人体中的应用面临挑战。但这一模块化工程菌平台，为"活的、精准的"联合治疗提供了全新框架，也为合成生物学与肿瘤免疫的交叉研究树立了范例。

来源：Science Translational Medicine / 哥伦比亚大学

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