自然免疫学北大团队揭示AMBRA1变构激活NLRP3炎症性疾病迎来新靶点

全文概要
北京大学蒋争凡教授团队在《自然·免疫学》（Nature Immunology）发表研究，揭示了自噬调控蛋白 AMBRA1 作为"互作支架蛋白"变构激活 NLRP3 炎症小体的机制，阐明了 NLRP3 如何从自抑制的闭合构象转变为激活的开放构象，为痛风、炎症性肠病、脓毒症等 NLRP3 相关炎症性疾病的治疗提供了全新靶点。

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1. 研究背景：NLRP3 如何"解除自抑制"悬而未决

NLRP3 是细胞内的模式识别受体，被各种内源性、外源性危险信号激活后，会形成炎症小体、释放促炎细胞因子并引发细胞焦亡，与痛风、动脉粥样硬化、炎症性肠病、神经退行性疾病等多种疾病密切相关。

大量研究表明，NLRP3 的激活是一个涉及相分离、构象开放与寡聚化的多步骤过程。但一个长期悬而未决的关键问题是：NLRP3 究竟如何从其自抑制的闭合构象中释放出来、启动活化？解开这一谜团，就有望找到精准调控炎症的新"开关"。

2. 关键发现：AMBRA1 作为支架"撬开"NLRP3

研究团队通过质谱技术，筛选到已知参与细胞自噬调控的 AMBRA1 蛋白与 NLRP3 炎症小体复合物存在相互作用，证实 AMBRA1 是 NLRP3 炎症小体的组分之一，并通过结合 NLRP3 发挥支架作用、变构激活 NLRP3。

机制上，AMBRA1 通过其 β-propeller 结构域，与 NLRP3 的 NACHT 结构域中的 HD2 亚结构域及 trLRR 发生相互作用，使 NLRP3 的闭合非活性构象不稳定，促进 ATP 结合以及 NLRP3 向活性状态转变。在单核细胞或巨噬细胞中缺失 AMBRA1，可损害 NLRP3 激活，并在内毒素休克、结肠炎和败血症小鼠模型中减少炎症反应。

3. 转化前景：纳米抗体阻断为药物研发指路

更具转化价值的是，研究团队进一步证实，使用纳米抗体阻断 AMBRA1 与 NLRP3 的相互作用，即可抑制 NLRP3 激活。这直接提示了靶向该蛋白-蛋白相互作用界面的疾病治疗潜力。

对科研与药企而言，这一发现一方面补上了 NLRP3 激活机制的关键拼图，另一方面为开发"别构"层面的 NLRP3 抑制剂提供了新思路——不同于传统的直接抑制，从"解除自抑制"的支架蛋白入手，或可带来选择性更好、安全性更优的抗炎策略。论文第一作者为潘明慧，研究发表于 Nature Immunology。

来源：《自然·免疫学》（Nature Immunology）、北京大学生命科学学院、生物世界

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