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山东大学微生物改造技术全国重点实验室佘群新教授、冯旭研究员团队与华中农业大学韩文元教授团队合作，在《Cell Reports》在线发表研究，系统解析了自然界分布最广的 I 型 CRISPR-Cas 系统中、组分最为丰富的 I-A 亚型的多层级活性调控机制，提出"靶标依赖的 Cas3 招募激活"新模型，并首次揭示 ATP 在该过程中的双向调控作用。
1. 攻克最复杂的 CRISPR 亚型
CRISPR-Cas 系统是原核生物抵御噬菌体及外源质粒入侵的适应性免疫系统，其机制阐明直接推动了基因编辑技术的革命。其中，I 型系统在自然界分布最广，但组成复杂，长期制约对其工作机制的理解。
I-A 亚型尤为棘手：它不仅拥有最丰富的 Cas 蛋白组分，负责 DNA 切割的 Cas3 蛋白还进一步演化为两个独立亚基，分子作用机制此前一直未被完整解析。研究团队以冰岛硫化叶菌（Saccharolobus islandicus）的 I-A 型系统为模型，成功从天然宿主中分离纯化出内源性 Cascade 复合物（CRISPR-associated complex for antiviral defense），为后续解析奠定基础。
2. "招募激活"新模型：与已知系统的机制分化
研究发现，无靶标时，多个 Cas 蛋白组装形成缺乏 Cas6（CRISPR RNA 加工酶）与 Cas3 核酸酶的 Cascade 复合物；仅当 Cascade 识别靶标 DNA 后，才招募 Cas3，进而触发其 ATP 酶活性、解旋酶活性及对靶标的持续性切割能力。
这一"诱导招募"模式，与已报道的激烈火球菌（Pyrococcus furiosus）I-A 系统采用的"预结合-去抑制"策略（Cas3 始终与 Cascade 预结合，靶标识别后才解除自我抑制）形成鲜明对比。两项研究共同揭示了同一亚型内不同菌株间 CRISPR 激活策略的多样性，也表明"靶标识别后招募 Cas3"可能是 I 型系统普遍采用的激活逻辑。
3. ATP 的双向调控：既杀敌，也防自伤
Cas3 属于非特异性核酸酶，一旦失控即可能无差别切割宿主基因组，导致自身免疫损伤。本研究揭示了生理浓度下 ATP 对 Cas3 活性的双向精准调控：
一方面，ATP 特异性促进 Cas3 对靶标 DNA 的持续性切割，保障对入侵病毒的高效清除；另一方面，ATP 同时抑制 Cas3 激活后的非特异性单链切割（旁切）活性，并遏制游离 Cas3 蛋白的本底核酸酶活性，从而在确保病毒 DNA 精准切割的同时，最大限度降低自免疫风险。
这一发现为未来 CRISPR 工具的活性精细调控与安全性优化提供了全新设计思路，也深化了对微生物—病毒互作机制的理解。论文第一作者为博士研究生蒋素平，DOI：10.1016/j.celrep.2026.117820。
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声明：本文资讯来源于公开报道及学术期刊，仅作行业信息传播，不构成临床用药建议。转载需注明来源。
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- 1. 攻克最复杂的 CRISPR 亚型
- 2. "招募激活"新模型：与已知系统的机制分化
- 3. ATP 的双向调控：既杀敌，也防自伤
