概要：《自然》（Nature）近日发表一项重磅研究，研究团队开发了一种能在体内高效回收实体瘤中人 T 细胞的模型，实现全基因组 CRISPR 敲除筛选，从而系统发现调控 T 细胞在实体瘤中表现的关键基因，并锁定两个正交新靶点 P2RY8 与 GNAS——组合敲除后显著增强 CAR-T / TCR-T 细胞对实体瘤的控制能力。这一平台为破解"实体瘤免疫治疗难"这一核心痛点提供了可扩展的新工具。

2026年8月12日资讯，《自然》（Nature）近日发表一项重磅研究，研究团队开发了一种能在体内高效回收实体瘤中人 T 细胞的模型，实现全基因组 CRISPR 敲除筛选，从而系统发现调控 T 细胞在实体瘤中表现的关键基因，并锁定两个正交新靶点 P2RY8 与 GNAS——组合敲除后显著增强 CAR-T / TCR-T 细胞对实体瘤的控制能力。这一平台为破解"实体瘤免疫治疗难"这一核心痛点提供了可扩展的新工具。

一、技术突破：让"体内筛选"在实体瘤中成为可能

针对 T 细胞进行大规模 CRISPR 筛选，对改进细胞免疫治疗具有重大意义，但许多在体外（in vitro）不显现的 T 细胞功能调控因子，恰恰只在实体瘤微环境中才发挥作用。此前体内筛选受限于肿瘤内 T 细胞回收率低、需要大量小鼠等问题。本研究构建了一个能高效回收实体瘤中人 T 细胞的体内模型，实现了用少量小鼠即可完成的全基因组 CRISPR 敲除筛选，且肿瘤浸润 T 细胞表现出与脾脏 T 细胞截然不同的"功能障碍"特征，为筛选创造了理想环境。

二、两大发现：一个管"进得去"，一个管"干得动"

团队开展了两项全基因组 CRISPR 敲除筛选，分别锁定 T 细胞"浸润丰度"与"效应功能"的调控因子：

  1. P2RY8–Gα13 GPCR 信号轴：被鉴定为 T 细胞肿瘤浸润的负调控因子——敲除后可促进更多 T 细胞"进入"肿瘤。
  2. GNAS：被鉴定为肿瘤中 T 细胞功能障碍的关键驱动因子。其编码产物 Gαs 是多种 GPCR 感知不同抑制性配体后的汇聚节点。敲除 GNAS 可使 T 细胞抵抗多种抑制信号，在多种实体瘤模型中显著改善 CAR-T 与 TCR-T 的疗效。

更重要的是，P2RY8 与 GNAS 的组合敲除可进一步增强肿瘤控制，说明互补的体内筛选能发现正交靶点，通过"组合编辑"协同提升治疗效能。

三、科研价值：为实体瘤细胞疗法提供新靶点与新平台

对从事肿瘤免疫、细胞治疗、CRISPR 筛选的科研工作者而言，这项研究提供了双重价值：一方面，P2RY8–Gα13 与 GNAS 两个靶点可直接指导下一代"增强型"CAR-T / TCR-T 的设计；另一方面，这套灵活、可扩展的体内筛选平台，为系统发现更多改善实体瘤 T 细胞疗法的遗传策略铺平了道路。

来源：《自然》（Nature）

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