全文概要
西班牙国家心血管研究中心等机构的研究团队在《自然》（Nature）发表论文，揭示了抗血管生成治疗耐药的一个全新细胞机制：内皮细胞即便完全丧失 VEGFR2 信号，也能存活、增殖并参与血管网络构建，其关键策略是逐步"转分化"为静脉内皮细胞表型，走一条不依赖 VEGF 的替代生长路线。该发现为破解肿瘤抗血管生成治疗耐药提供了新视角。

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1. 抗血管生成耐药的未解之谜

以 VEGF 及其主要受体 VEGFR2 为靶点的抗血管生成抗体，是肿瘤治疗中应用最广泛的策略之一，其原理是切断肿瘤的"粮道"，使其无法形成新生血管、得不到氧气与养分。然而临床上，血管对抗 VEGF 治疗产生耐药的现象屡见不鲜——肿瘤总能找到办法重新接上血供。问题在于，血管究竟如何绕开这条长期被视为"不可或缺"的信号通路，此前一直缺乏清晰的细胞层面答案。

2. 嵌合体模型揭示"改换门庭"之路

研究团队利用 iFlpMosaics 与 iSuRe–HadCre 等基因技术，在胚胎期与出生后全程诱导并追踪缺乏 VEGFR2 的内皮细胞，构建出野生型细胞与 Vegfr2 敲除细胞并存的"嵌合体"，从而能在同一环境中比较两类细胞的竞争与行为差异。结果呈现明显的阶段性与器官差异：在大多数组织中，Vegfr2 敲除细胞无法参与高度依赖 VEGF 的第一波血管出芽；但正因其对 VEGF"无感"，这些细胞反而在静脉中逐渐占据优势，成为后续几波不依赖 VEGF 的血管新生中持续的内皮细胞来源。

3. 对临床与科研的启示

这一发现从细胞层面解释了抗血管生成治疗耐药的潜在机制：当 VEGF 通路被阻断时，内皮细胞并非"坐以待毙"，而是通过获得静脉内皮特征、切换生长程序来维持血管新生。这提示，单一阻断 VEGF 通路的策略可能存在固有局限，未来的抗血管生成治疗或需考虑针对这一替代通路的联合干预。对科研工作者而言，这项研究也提供了利用嵌合体遗传模型解析细胞"命运转换"与竞争性生长的范例。

来源：Nature 期刊论文、生物谷等学术媒体综合报道

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