免疫系统"武器"新认知：穿孔素可独立经铁死亡杀癌，登 Cell

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数十年来，免疫学教科书告诉我们：T 细胞和自然杀伤（NK）细胞产生的穿孔素负责在癌细胞上"打孔"，随后注入颗粒酶来杀死肿瘤——穿孔素是"武器"，颗粒酶是"弹药"。然而，美国密歇根大学团队近日在《细胞》（Cell）发表的研究颠覆了这一经典认知：即使主要颗粒酶缺失，穿孔素自身仍能通过诱导铁死亡杀死癌细胞。这一发现可能重塑我们对免疫细胞杀伤肿瘤这一最经典机制的理解，并有望为提升免疫疗法疗效提供新线索。

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1. 经典认知的颠覆：武器原来也能"独立杀伤"

研究通讯作者、密歇根大学教授 Weiping Zou 用"士兵—武器—弹药"的比喻阐释了旧有认知："如果 T 细胞和 NK 细胞是免疫系统的士兵，那么穿孔素就是武器，颗粒酶就是弹药。"长期以来，学界普遍认为穿孔素的唯一作用是在细胞膜上打孔，为颗粒酶进入细胞铺路，真正的杀伤由颗粒酶完成。

然而新研究发现，即使缺少主要的颗粒酶，穿孔素对癌细胞仍然具有致命杀伤力。体外实验揭示，这一杀伤是通过诱导肿瘤细胞发生铁死亡（ferroptosis）实现的。"我们的发现首次表明，穿孔素可以独立诱导肿瘤细胞铁死亡。"共同通讯作者、密歇根大学研究员 Ilona Kryczek 表示，“这项工作改变了我们对 T 细胞和 NK 细胞介导肿瘤清除这一最长久的机制之一的理解。”

2. 机制细节与临床相关性

研究团队进一步发现，穿孔素会增加肿瘤细胞内内体—线粒体接触位点，这可能是其触发铁死亡的结构基础。在动物实验中，富含铁饮食的小鼠肿瘤进展更慢，且这一效应与其穿孔素表达相关。更为关键的是，在癌症患者队列中，穿孔素表达较高的患者生存率更高，对免疫检查点阻断治疗的反应也更好。研究还发现，穿孔素的缺失会导致抗肿瘤免疫的"灾难性失败"，凸显其在抗肿瘤免疫中的核心地位。

这一发现为理解"是什么使肿瘤细胞对穿孔素敏感"打开了新方向。若能阐明其中的分子开关，或许能够选择性增强免疫疗法诱导的铁死亡，从而提升现有免疫检查点抑制剂的疗效。

3. 谨慎的临床解读与未来方向

值得注意的是，研究团队对"富含铁饮食"持谨慎态度。Zou 教授明确提醒："我们并不建议给所有癌症患者富含铁的饮食，因为某些癌症类型偏好富铁环境，对于这些肿瘤，富铁饮食反而可能加速进展。"因此，这一发现目前仍停留在基础机制层面，距离临床应用尚有距离。

不过，此前已有工作发现免疫检查点阻断可以增强 T 细胞介导的铁死亡，这提示铁死亡调控可能成为未来联合免疫治疗的探索路径之一。团队未来将更深入探究细胞死亡机制，测试多种细胞死亡途径是否可能协同作用，并逐步推进临床应用转化。正如 Zou 教授所言，不同形式癌症疗法的总体目标都是杀死肿瘤细胞，提高对细胞死亡的理解始终是基础和重要的一步。

来源：《细胞》（Cell）、密歇根大学、科学网等公开报道

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